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《古剑奇谭》的剧情主要围绕着主角百里屠苏的经历展开。 乌蒙灵谷的少年韩云溪背负着灭族惨祸，其家族守护着拥有强大力量、能令持有者杀戒大开的上古凶剑“焚寂”。在“焚寂”的封印即将解除之际，一群黑衣人闯入灵谷，剿灭了韩氏一族。韩云溪被紫胤真人所救并带回天墉城，失去记忆的他更名为百里屠苏。 多年后，体内蓄势待发的煞气让屠苏无法在天墉城容身，他无奈选择下山。在险恶江湖中，屠苏逐渐找回记忆，并四处寻找灭族仇人。途中，他结识了欧阳少恭、风晴雪、方兰生、襄铃等好友。 欧阳少恭乃青玉坛弟子，他出逃后找寻能起死回生的“玉衡”的下落。因少恭正炼制相关丹药，屠苏觉得有望救醒母亲，便与他同行。找寻玉衡时，红玉受紫胤真人派遣，暗中保护屠苏，多次助其化解危难。 然而，少恭的真实目的并不单纯。他炼成丹药后，屠苏才得知母亲是被欧阳少恭所害。原来，雷严抓走少恭并唆使其共谋大业，少恭一边利用雷严研制毒药将其杀死，一边暗中计划利用玉横制服屠苏，以恢复蓬莱事业。方兰生发现了少恭的阴谋。 最终，屠苏解除封印，与众人前往蓬莱与少恭对决。在决战中，巽芳出现在少恭面前，巽芳为了以真面目来见少恭，服下了剧毒，而少恭也已油尽灯枯，两人相拥而逝。玉横失去施法者的控制掉落在地，蓬莱开始崩塌。屠苏将焚寂剑交给尹千觞，用最后的煞气送走了众人，风晴雪却坚持留下陪伴他。之后，兰生娶了月言，尹千觞回到幽都做回风广陌，陵越继任了天墉掌教，而晴雪向女娲乞求千百年的寿命，在世间寻找屠苏散落的魂魄。 在这个过程中，屠苏等人历经琴川寻玉衡、铁柱观除狼妖、榣山求仙药等诸多艰难险阻，一路上斩妖除恶。屠苏虽几次险被焚寂煞气迷失本性，但凭借纯善之心与坚强意志，在朋友们的帮助下一次次战胜危难，抵住了剑灵侵蚀。然而，他最终发现最为感激信任的知己欧阳少恭，竟是推动着一切的幕后黑手。为阻止少恭的惊天阴谋，屠苏舍身解封凶剑，以无畏的牺牲精神与少恭决一死战，将一切悲欢化为灰烬。而希望与未来，就在这烈火中涅槃重生。